• GO: 0001948 unión a proteínas • unión a proteasas • unión al receptor del factor de necrosis tumoral • actividad de citocinas • unión a proteínas idéntica
Componente celular
• Membrana • Superficie celular • Componente integral de la membrana • Reciclaje del endosoma • Estructura anatómica intracelular • Componente integral de la membrana plasmática • Copa fagocítica • Lado externo de la membrana plasmática • Región extracelular • Membrana plasmática • Balsa de membrana • Espacio extracelular
Proceso biológico
• regulación de la fosforilación de proteínas • regulación positiva de la fosforilación de proteínas • regulación positiva de la actividad de la MAP quinasa • respuesta al estrés salino • regulación positiva de la actividad de la calcidiol 1-monooxigenasa • regulación positiva de la muerte celular programada • regulación positiva de la cascada de JNK • respuesta a la sustancia orgánica • regulación negativa de la diferenciación de osteoblastos • regulación positiva de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en el proceso apoptótico • regulación negativa de la replicación del genoma viral • respuesta inmune humoral • regulación positiva de la producción de interleucina-8 • vía de señalización apoptótica intrínseca en respuesta al daño del ADN • positiva regulación de la localización de proteínas en la superficie celular • regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2 • proceso metabólico de la glucosa • morfogénesis de órganos animales • vía de señalización apoptótica • regulación negativa de la actividad de la fosfatasa alcalina • regulación de la señalización de la quinasa I-kappaB / NF-kappaB • GO: 0051637 defensa resp onse a bacterias Gram-positivas • Regulación de la ramificación involucrada en la morfogénesis de las glándulas salivales • Regulación positiva de la fagocitosis • Regulación negativa de la diferenciación de células grasas • Regulación negativa de la diferenciación de mioblastos • Regulación positiva de la señalización de la proteína quinasa B • Regulación de la secreción de insulina • Diferenciación de osteoclastos • regulación de la vía de señalización mediada por el factor de necrosis tumoral • respuesta al virus • regulación positiva de la diferenciación de osteoclastos • GO: 0002719 regulación negativa de la producción de citocinas implicada en la respuesta inmune • regulación positiva de la fosforilación de peptidilserina • regulación negativa de la ramificación implicada en la morfogénesis pulmonar • Cascada JNK • Ensamblaje del complejo de señalización que induce la muerte • Regulación de la diferenciación de osteoclastos • Respuesta de defensa a la bacteria • Regulación positiva de la producción de interleucina-6 • Señalización de I-kappaB quinasa / NF-kappaB • Activación de la actividad MAPKKK • Regulación positiva del inicio de la traducción b y hierro • secuestro de triglicéridos • regulación positiva de la respuesta inflamatoria crónica al estímulo antigénico • regulación positiva de la producción de ligando 2 de quimiocinas (motivo CXC) • regulación positiva de la actividad de la cinasa JUN • regulación positiva del desarrollo del folículo piloso • respuesta inflamatoria crónica al estímulo antigénico • respuesta celular al compuesto cíclico orgánico • regulación positiva de la generación de fiebre • organización de la matriz extracelular • regulación positiva de la actividad del factor de transcripción de unión al ADN • respuesta celular a la nicotina • regulación positiva del ensamblaje del podosoma • regulación del proceso metabólico de las especies reactivas del oxígeno • regulación positiva de la proteína transporte • regulación negativa de la importación de glucosa • activación de la actividad de MAPK • respuesta inmune • unión o rodadura de leucocitos • regulación positiva de la producción de quimiocinas • extravasación celular • regulación negativa del almacenamiento de lípidos • regulación negativa de la actividad de miosina-cadena ligera-fosfatasa • ne regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN • GO: 0033109 organización del citoesqueleto de actina cortical • desarrollo del tracto digestivo embrionario • migración de leucocitos • vía de señalización mediada por lipopolisacáridos • regulación positiva de la proliferación de células del músculo liso • regulación positiva de la actividad de la proteína quinasa • regulación positiva del superóxido actividad dismutasa • respuesta de defensa • regulación positiva del proceso biosintético de ceramida • regulación positiva del ensamblaje del complejo que contiene proteínas • señalización de la proteína quinasa B • regulación positiva de la producción de citocinas • proliferación de células epiteliales implicadas en la morfogénesis de las glándulas salivales • regulación positiva del proceso biosintético del óxido nítrico • regulación negativa de producción de interleucina-6 • regulación positiva de la proteólisis del ectodominio de proteínas de membrana • regulación positiva de la respuesta inmune humoral mediada por inmunoglobulina circulante • regulación positiva de la producción de interferón-gamma • respuesta a glucocorticoides • regulación positiva del proceso biosintético de vitamina D • regulación positiva de la migración de células mononucleares • Cascada MAPK • Regulación negativa del desensamblaje del complejo que contiene proteínas • Desarrollo de organismos multicelulares • Regulación negativa del ensamblaje de la unión estrecha bicelular • Regulación positiva del desensamblaje del complejo que contiene proteínas • Regulación de la población celular proliferación de iones • respuesta celular al estímulo de aminoácidos • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica extrínseca en ausencia de ligando • respuesta celular al lipopolisacárido • regulación negativa del proceso catabólico lipídico • regulación del establecimiento de la barrera endotelial • regulación positiva de la adhesión celular • regulación de la proteína secreción • regulación positiva del proceso apoptótico • respuesta inflamatoria • activación de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en el proceso apoptótico • vía de señalización mediada por el factor de necrosis tumoral • regulación positiva de la señalización de I-kappaB quinasa / NF-kappaB • vía de señalización necroptótica • regulación positiva de la expresión génica • extrínseca apoptosis vía de señalización • extrínseca apoptosis vía de señalización a través de receptores de dominio de muerte • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • regulación positiva de la actividad del factor de transcripción NF-kappaB • regulación positiva de la transcripción, de plantilla de ADN • regula positiva ción de la transcripción por la ARN polimerasa II • regulación positiva de la adhesión de leucocitos a las células endoteliales arteriales • regulación positiva de la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales vasculares • regulación positiva de la formación de micropartículas sanguíneas • regulación negativa de la proliferación de células endoteliales • regulación positiva de la adhesión de células heterotípicas • regulación negativa del ciclo celular mitótico • proceso apoptótico de las células endoteliales • regulación positiva de la proliferación de células de músculo liso asociada a vasos • regulación negativa de la expresión génica • localización de proteínas en la membrana plasmática • regulación positiva del proceso catabólico de proteínas • regulación de la actividad del receptor de señalización • regulación de respuesta inflamatoria • vía de señalización mediada por citocinas • regulación positiva de la cascada de señalización de calcineurina-NFAT • regulación positiva de la señalización de NIK / NF-kappaB
La señalización de TNF se produce a través de dos receptores: TNFR1 y TNFR2. [5] [6] TNFR1 se expresa de forma constitutiva en la mayoría de los tipos de células, mientras que TNFR2 está restringido principalmente a subconjuntos endoteliales, epiteliales y de células inmunitarias. [5] [6] La señalización de TNF1 tiende a ser proinflamatoria y apoptótica , mientras que la señalización de TNFR2 es antiinflamatoria y promueve la proliferación celular . [5] [6] La supresión de la señalización de TNFR1 ha sido importante para el tratamiento de enfermedades autoinmunes , [7] mientras que la señalización de TNFR2 promueve la cicatrización de heridas . [6]
El TNF-α existe como forma transmembrana (mTNF-α) y como forma soluble (sTNF-α). El sTNF-α resulta de la escisión enzimática de mTNF-α. [8] El mTNF-α se encuentra principalmente en monocitos / macrófagos donde interactúa con receptores de tejido por contacto de célula a célula. [8] sTNF-α se une selectivamente a TNFR1, mientras que mTNF-α se une tanto a TNFR1 como a TNFR2. [9] La unión de TNF-α a TNFR1 es irreversible, mientras que la unión a TNFR2 es reversible. [10]
El papel principal del TNF es la regulación de las células inmunes . El TNF, como pirógeno endógeno , puede inducir fiebre , muerte celular apoptótica , caquexia , inflamación e inhibir la tumorigénesis , la replicación viral y responder a la sepsis a través de células productoras de IL-1 e IL-6 . La desregulación de la producción de TNF ha sido implicada en una variedad de enfermedades humanas incluyendo la enfermedad de Alzheimer , [11] cáncer , [12] depresión mayor , [13] psoriasis [14] y enfermedad inflamatoria intestinal (EII). [15] Aunque controvertidos, algunos estudios han relacionado la depresión y la EII con niveles elevados de TNF. [16] [17]
Bajo el nombre de tasonermina, el TNF se usa como fármaco inmunoestimulante en el tratamiento de ciertos cánceres. Los fármacos que contrarrestan la acción del TNF se utilizan en el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias, por ejemplo, la artritis reumatoide .
Ciertos cánceres pueden causar una sobreproducción de TNF. El TNF es paralelo a la hormona paratiroidea tanto en la causa de hipercalcemia secundaria como en los cánceres con los que se asocia una producción excesiva.
Descubrimiento
La teoría de una respuesta antitumoral del sistema inmunológico in vivo fue reconocida por el médico William B. Coley . En 1968, Gale A Granger de la Universidad de California, Irvine , informó sobre un factor citotóxico producido por linfocitos y lo llamó linfotoxina (LT). [18] El crédito por este descubrimiento es compartido por Nancy H. Ruddle de la Universidad de Yale , quien informó la misma actividad en una serie de artículos consecutivos publicados en el mismo mes. [19] Posteriormente, en 1975 Lloyd J. Old del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center , Nueva York, informó sobre otro factor citotóxico producido por macrófagos y lo llamó factor de necrosis tumoral (TNF). [20] Ambos factores se describieron en función de su capacidad para matar las células L-929 del fibrosarcoma de ratón . Estos conceptos se extendieron a la enfermedad sistémica en 1981, cuando Ian A. Clark , de la Universidad Nacional de Australia , en colaboración con Elizabeth Carswell en el grupo de Old, trabajando con datos de la era de pre-secuenciación, razonó que la producción excesiva de TNF causa enfermedad de malaria y endotoxina. envenenamiento. [21] [22]
Los ADNc que codifican LT y TNF se clonaron en 1984 [23] y se reveló que eran similares. La unión de TNF a su receptor y su desplazamiento por LT confirmaron la homología funcional entre los dos factores. La homología secuencial y funcional de TNF y LT condujo al cambio de nombre de TNF como TNFα y LT como TNFβ . En 1985, Bruce A. Beutler y Anthony Cerami descubrieron que la caquectina (una hormona que induce la caquexia ) era en realidad TNF. [24] Luego identificaron al TNF como un mediador del envenenamiento letal por endotoxinas . [25] Kevin J. Tracey y Cerami descubrieron el papel mediador clave del TNF en el choque séptico letal e identificaron los efectos terapéuticos de los anticuerpos monoclonales anti-TNF. [26] [27]
La investigación en el laboratorio de Mark Mattson ha demostrado que el TNF puede prevenir la muerte / apoptosis de neuronas mediante un mecanismo que implica la activación del factor de transcripción NF-κB que induce la expresión de enzimas antioxidantes y Bcl-2 . [28] [29]
Gene
El gen del TNF humano se clonó en 1985. [30] Se asigna al cromosoma 6p 21.3, abarca aproximadamente 3 kilobases y contiene 4 exones . El último exón comparte similitud con la linfotoxina alfa (LTA, una vez denominada TNF-β). [31] La región no traducida de los tres primos (3'-UTR) de TNF contiene un elemento rico en AU (ARE).
Estructura
El TNF se produce principalmente como una proteína transmembrana de tipo II de 233 aminoácidos de longitud dispuesta en homotrímeros estables. [32] [33] A partir de esta forma integrada en la membrana, la citocina homotrimérica soluble (sTNF) se libera a través de la escisión proteolítica por la enzima convertidora de metaloproteasa TNF alfa (TACE, también llamada ADAM17 ). [34] El sTNF trimérico soluble de 51 kDa tiende a disociarse en concentraciones por debajo del rango nanomolar, perdiendo así su bioactividad. La forma secretada de TNF humano adquiere una forma de pirámide triangular y pesa alrededor de 17 kDa. Tanto la forma secretada como la unida a la membrana son biológicamente activas, aunque las funciones específicas de cada una son controvertidas. Pero ambas formas tienen actividades biológicas superpuestas y distintas. [35]
El TNF común del ratón doméstico y el TNF humano son estructuralmente diferentes. [36] Los protómeros de TNF de 17 kilodalton (kDa) (185 aminoácidos de longitud) están compuestos de dos láminas plisadas β antiparalelas con hebras β antiparalelas , que forman una estructura β de 'jelly roll', típica de la familia TNF , pero también se encuentra en las proteínas de la cápside viral .
Señal telefónica
El TNF puede unirse a dos receptores, TNFR1 ( receptor de TNF tipo 1; CD120a; p55 / 60) y TNFR2 (receptor de TNF tipo 2; CD120b; p75 / 80). TNFR1 es de 55 kDa y TNFR2 es de 75 kDa. [37] El TNFR1 se expresa en la mayoría de los tejidos y puede activarse por completo mediante las formas triméricas solubles y unidas a la membrana del TNF, mientras que el TNFR2 se encuentra típicamente en las células del sistema inmunológico y responde a la forma unida a la membrana del TNF. Homotrímero de TNF. Como la mayor parte de la información sobre la señalización de TNF se deriva de TNFR1, es probable que se subestime el papel de TNFR2. Al menos en parte debido a que TNFR2 no tiene dominio de muerte intracelular, muestra propiedades neuroprotectoras . [29]
Vía de señalización de TNFR1. Las líneas grises discontinuas representan varios pasos.
Al entrar en contacto con su ligando , los receptores de TNF también forman trímeros, y sus puntas encajan en los surcos formados entre los monómeros de TNF. Esta unión hace que se produzca un cambio conformacional en el receptor, que conduce a la disociación de la proteína inhibidora SODD del dominio de muerte intracelular. Esta disociación permite que la proteína adaptadora TRADD se una al dominio de muerte, sirviendo como plataforma para la posterior unión a la proteína. Después de la unión de TRADD, se pueden iniciar tres vías. [38] [39]
Activación de NF-κB : TRADD recluta TRAF2 y RIP. TRAF2, a su vez, recluta la proteína quinasa multicomponente IKK , lo que permite que la serina-treonina quinasa RIP la active. Una proteína inhibidora, IκBα , que normalmente se une a NF-κB e inhibe su translocación, es fosforilada por IKK y posteriormente degradada, liberando NF-κB. NF-κB es un factor de transcripción heterodimérico que se transloca al núcleo y media en la transcripción de una amplia gama de proteínas implicadas en la supervivencia y proliferación celular, la respuesta inflamatoria y los factores antiapoptóticos .
Activación de las vías MAPK : de las tres cascadas principales de MAPK , el TNF induce una fuerte activación del grupo JNK relacionado con el estrés , evoca una respuesta moderada de la p38-MAPK y es responsable de la activación mínima de las ERK clásicas . TRAF2 / Rac activa las quinasas cadena arriba que inducen JNK de MLK2 / MLK3 , [40] TAK1 , MEKK1 y ASK1 (ya sea directamente o mediante GCK y Trx, respectivamente). El eje SRC-Vav-Rac activa MLK2 / MLK3 y estas quinasas fosforilan MKK7 , que luego activa JNK . JNK se transloca al núcleo y activa factores de transcripción como c-Jun y ATF2 . La vía JNK participa en la diferenciación y proliferación celular y, en general, es proapoptótica .
Inducción de la señalización de muerte: como todos los miembros de la superfamilia TNFR que contienen dominios de muerte, TNFR1 está involucrado en la señalización de muerte. [41] Sin embargo, la muerte celular inducida por TNF juega solo un papel menor en comparación con sus funciones abrumadoras en el proceso inflamatorio. Su capacidad de inducir la muerte es débil en comparación con otros miembros de la familia (como Fas ) y, a menudo, está enmascarada por los efectos antiapoptóticos de NF-κB. Sin embargo, TRADD se une a FADD , que luego recluta la cisteína proteasa caspasa-8 . Una alta concentración de caspasa -8 induce su activación autoproteolítica y la posterior escisión de las caspasas efectoras , lo que conduce a la apoptosis celular .
La miríada de efectos, a menudo conflictivos, mediados por las vías anteriores indican la existencia de una interrelación extensa. Por ejemplo, NF-κB mejora la transcripción de C-FLIP , Bcl-2 y cIAP1 / cIAP2 , proteínas inhibidoras que interfieren con la señalización de la muerte. Por otro lado, las caspasas activadas escinden varios componentes de la vía NF-κB, incluidos RIP, IKK y las subunidades del propio NF-κB. Otros factores, como el tipo de célula, la estimulación concurrente de otras citocinas o la cantidad de especies reactivas de oxígeno (ROS) pueden cambiar el equilibrio a favor de una vía u otra. [ cita requerida ] Una señalización tan complicada asegura que, siempre que se libere TNF, varias células con funciones y condiciones muy diversas puedan responder adecuadamente a la inflamación . [ cita requerida ] Ambas moléculas de proteína, factor de necrosis tumoral alfa y queratina 17, parecen estar relacionadas en caso de fibrosis submucosa oral [42]
En modelos animales, el TNF destruye selectivamente las células T autorreactivas . [43]
Regulación enzimática
Esta proteína puede utilizar el morpheein modelo de regulación alostérica . [44]
Fisiología
Se pensaba que el TNF era producido principalmente por macrófagos , [45] pero también lo producen una amplia variedad de tipos de células, incluidas células linfoides , mastocitos , células endoteliales , miocitos cardíacos , tejido adiposo , fibroblastos y neuronas . [46] [ fuente médica no confiable? ] Se liberan grandes cantidades de TNF en respuesta al lipopolisacárido , otros productos bacterianos y la interleucina-1 (IL-1). En la piel, los mastocitos parecen ser la fuente predominante de TNF preformado, que puede liberarse ante un estímulo inflamatorio (p. Ej., LPS). [47]
Tiene una serie de acciones sobre varios sistemas de órganos, generalmente junto con IL-1 e interleucina-6 (IL-6):
Sobre el hipotálamo :
Estimulación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal mediante la estimulación de la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH)
Suprimir el apetito
Fiebre
En el hígado : estimula la respuesta de fase aguda , lo que lleva a un aumento de la proteína C reactiva y de otros mediadores. También induce la resistencia a la insulina al promover la fosforilación de serina del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1), que altera la señalización de la insulina.
Es un potente quimioatrayente para los neutrófilos y promueve la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales , lo que ayuda a que los neutrófilos migren.
Sobre macrófagos: estimula la fagocitosis y la producción de oxidantes de IL-1 y el lípido inflamatorio prostaglandina E2 (PGE 2 )
Sobre otros tejidos: aumento de la resistencia a la insulina . El TNF fosforila los residuos de serina del receptor de insulina, bloqueando la transducción de señales.
Sobre el metabolismo y la ingesta de alimentos: regula la percepción del sabor amargo. [48]
Un aumento local de la concentración de TNF provocará la aparición de los signos cardinales de inflamación: calor, hinchazón, enrojecimiento, dolor y pérdida de función.
Mientras que las concentraciones elevadas de TNF inducen síntomas similares a los de un shock , la exposición prolongada a concentraciones bajas de TNF puede provocar caquexia , un síndrome de emaciación. Esto se puede encontrar, por ejemplo, en pacientes con cáncer .
Said et al. demostraron que el TNF causa una inhibición dependiente de IL-10 de la expansión y función de las células T CD4 regulando al alza los niveles de PD-1 en los monocitos, lo que conduce a la producción de IL-10 por los monocitos después de la unión de PD-1 por PD-L. [49]
La investigación de Pedersen et al. indica que el aumento de TNF en respuesta a la sepsis es inhibido por la producción de mioquinas inducida por el ejercicio . Para estudiar si el ejercicio agudo induce una verdadera respuesta antiinflamatoria, se estableció un modelo de `` inflamación de bajo grado '' en el que se administró una dosis baja de endotoxina de E. coli a voluntarios sanos, que habían sido asignados al azar a reposo o ejercicio antes de administración de endotoxinas. En sujetos en reposo, la endotoxina indujo un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de TNF. Por el contrario, cuando los sujetos realizaron 3 horas de ciclismo en ergómetro y recibieron el bolo de endotoxina a las 2,5 h, la respuesta de TNF se redujo totalmente. [50] Este estudio proporciona alguna evidencia de que el ejercicio intenso puede inhibir la producción de TNF. [51]
En el cerebro, el TNF puede proteger contra la excitotoxicidad . [29] TNF fortalece las sinapsis. [5] El TNF en las neuronas promueve su supervivencia, mientras que el TNF en los macrófagos y la microglía produce neurotoxinas que inducen la apoptosis. [29]
Las concentraciones de TNF-α e IL-6 están elevadas en la obesidad . [52] [53] [54] El anticuerpo monoclonal contra el TNF-α se relaciona con aumentos en lugar de disminuciones en la obesidad, lo que indica que la inflamación es el resultado, más que la causa, de la obesidad. [54]
Farmacología
El TNF promueve la respuesta inflamatoria que, a su vez, causa muchos de los problemas clínicos asociados con los trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide , la espondilitis anquilosante , la enfermedad inflamatoria intestinal , la psoriasis , la hidradenitis supurativa y el asma refractaria . A veces, estos trastornos se tratan con un inhibidor del TNF . Esta inhibición se puede lograr con un anticuerpo monoclonal como infliximab (Remicade) que se une directamente al TNF, adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) o con una proteína de fusión del receptor circulante señuelo como etanercept (Enbrel) que se une al TNF con mayor frecuencia. afinidad que el TNFR. [55]
Por otro lado, algunos pacientes tratados con inhibidores de TNF desarrollan un agravamiento de su enfermedad o un nuevo inicio de autoinmunidad. El TNF también parece tener una faceta inmunosupresora. Una explicación de un posible mecanismo es esta observación de que el TNF tiene un efecto positivo sobre las células T reguladoras (Tregs), debido a su unión al receptor 2 del factor de necrosis tumoral (TNFR2). [56]
La terapia anti-TNF solo ha mostrado efectos modestos en la terapia del cáncer. El tratamiento del carcinoma de células renales con infliximab resultó en una estabilización prolongada de la enfermedad en ciertos pacientes. El etanercept se probó para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama y cáncer de ovario que muestran una estabilización prolongada de la enfermedad en ciertas pacientes mediante la regulación a la baja de IL-6 y CCL2 . Por otro lado, la adición de infliximab o etanercept a gemcitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas avanzado no se asoció con diferencias en la eficacia en comparación con placebo. [57]
Interacciones
Se ha demostrado que TNF interactúa con TNFRSF1A . [58] [59]
Nomenclatura
Debido a que LTα ya no se conoce como TNFβ, [60] TNFα, como el símbolo genético anterior, ahora se llama simplemente TNF, como se muestra en la base de datos HGNC (Comité de Nomenclatura Genética HUGO).
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enlaces externos
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"Factor de necrosis tumoral alfa" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Factor de necrosis tumoral alfa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01375 (factor de necrosis tumoral) en el PDBe-KB .
