Un microhaz es un haz de radiación estrecho , de dimensiones micrométricas o submicrométricas. Junto con las técnicas de imagen integradas, los microhaces permiten introducir cantidades de daño definidas con precisión en ubicaciones definidas con precisión. Por lo tanto, el microhaz es una herramienta para que los investigadores estudien los mecanismos intra e intercelulares de la transducción de señales de daño .
A la derecha se muestra un esquema del funcionamiento del microhaz. Esencialmente, un sistema de imágenes automatizado localiza objetivos especificados por el usuario, y estos objetivos se irradian secuencialmente, uno por uno, con un haz de radiación altamente enfocado. Los objetivos pueden ser células individuales , ubicaciones subcelulares o ubicaciones precisas en tejidos 3D. Las características clave de un microhaz son el rendimiento, la precisión y la exactitud . Al irradiar las regiones objetivo, el sistema debe garantizar que las ubicaciones adyacentes no reciban deposición de energía.
Historia
Las primeras instalaciones de microhaz se desarrollaron a mediados de los años 90. Estas instalaciones fueron una respuesta a los desafíos en el estudio de procesos radiobiológicos utilizando exposiciones de haz ancho. Los microhaces se diseñaron originalmente para abordar dos problemas principales: [1]
- La creencia de que la sensibilidad a la radiación del núcleo no era uniforme, y
- La necesidad de poder golpear una celda individual con un número exacto (particularmente uno) de partículas para evaluar el riesgo de dosis bajas.
Además, los microhaces se consideraron vehículos ideales para investigar los mecanismos de respuesta a la radiación.
Sensibilidad a la radiación de la célula
En ese momento se creía que el daño por radiación a las células era completamente el resultado del daño al ADN . Los microhaces de partículas cargadas podrían sondear la sensibilidad a la radiación del núcleo, que en ese momento parecía no ser uniformemente sensible. Desde entonces, los experimentos realizados en instalaciones de microhaz han demostrado la existencia de un efecto espectador . Un efecto espectador es cualquier respuesta biológica a la radiación en células o tejidos que no experimentaron un cruce de radiación. Estas células "espectadoras" son vecinas de las células que han experimentado un cruce. Se cree que el mecanismo del efecto espectador se debe a la comunicación de célula a célula. La naturaleza exacta de esta comunicación es un área de investigación activa para muchos grupos.
Irradiación con un número exacto de partículas.
En las dosis bajas de relevancia para la exposición a la radiación ambiental, las células individuales solo rara vez experimentan atravesamientos por una partícula ionizante y casi nunca experimentan más de un cruce. Por ejemplo, en el caso de la exposición doméstica al radón , la estimación del riesgo de cáncer implica estudios epidemiológicos de los mineros de uranio. Estos mineros inhalan gas radón, que luego sufre una desintegración radiactiva , emitiendo una partícula alfa. Esta partícula alfa atraviesa las células del epitelio bronquial y puede causar cáncer. La exposición media al radón durante toda la vida de estos mineros es lo suficientemente alta como para que las estimaciones del riesgo de cáncer se basen en datos sobre individuos cuyas células bronquiales objetivo están sujetas a múltiples recorridos de partículas alfa. Por otro lado, para un ocupante promedio de una casa, aproximadamente 1 de cada 2500 células bronquiales diana estarán expuestas por año a una sola partícula alfa, pero menos de 1 de cada 107 de estas células experimentarán atravesamientos de más de una partícula. Por lo tanto, para extrapolar de los mineros a las exposiciones ambientales, es necesario poder extrapolar los efectos de los recorridos múltiples a los efectos de los recorridos únicos de una partícula.
Debido a la distribución aleatoria de las pistas de partículas, los efectos biológicos de un número exacto (particularmente uno) de partículas no se pueden simular prácticamente en el laboratorio utilizando exposiciones convencionales de haz ancho. Las técnicas de microhaz pueden superar esta limitación mediante la entrega de un número exacto (una o más) de partículas por núcleo celular. Las verdaderas irradiaciones de una sola partícula deberían permitir la medición de los efectos de exactamente un recorrido de partícula alfa, en relación con múltiples recorridos. La aplicación de tales sistemas a procesos de baja frecuencia como la transformación oncogénica depende mucho de la tecnología involucrada. Con una tasa de irradiación de al menos 5.000 células por hora, prácticamente se pueden realizar experimentos con rendimientos del orden de 10 −4 . Por tanto, un alto rendimiento es una calidad deseada para los sistemas de microhaz.
Microhaz de partículas cargadas
Las primeras instalaciones de microhaz entregaron partículas cargadas. Una instalación de microhaz de partículas cargadas debe cumplir los siguientes requisitos básicos: [2]
- El tamaño del punto del haz debe ser del orden de unos pocos micrómetros o más pequeño, correspondiente a las dimensiones celulares o subcelulares.
- Las irradiaciones de células vivas deben tener lugar a presión atmosférica.
- La corriente del haz debe reducirse a niveles tales que los objetivos puedan irradiarse con un número exacto de partículas con alta reproducibilidad .
- Se requiere un sistema de imágenes para visualizar y registrar objetivos celulares.
- El posicionamiento de la celda debe tener una alta resolución espacial y reproducibilidad para que el haz de iones golpee el objetivo con un alto grado de exactitud y precisión .
- Un detector de partículas con alta eficiencia debe contar el número de partículas por objetivo y apagar el haz después de que se haya entregado el número deseado de partículas.
- Las condiciones ambientales (humedad, por ejemplo) para las células deben mantenerse de manera que las células estén sometidas a un estrés mínimo o nulo .
Tamaño del punto de haz
Pueden obtenerse puntos de haz con un diámetro de hasta aproximadamente dos micrómetros colimando el haz con aberturas estenopeicas o con un capilar estirado. Se han logrado tamaños de puntos de haz submicrométricos enfocando el haz usando varias combinaciones de lentes electrostáticas o magnéticas. Actualmente se utilizan ambos métodos.
Ventana de vacío
Es necesaria una ventana de vacío para realizar experimentos de microhaz en células vivas. Generalmente, esto se logra con el uso de una ventana hermética al vacío de un polímero de unos pocos micrómetros de espesor o nitruro de silicio de 100-500 nm de espesor .
Registro y posicionamiento celular
Las células deben identificarse y orientarse con un alto grado de precisión. Esto se puede lograr usando tinción celular y microscopía de fluorescencia o sin teñir mediante el uso de técnicas tales como microscopía de fase cuantitativa o microscopía de contraste de fase. En última instancia, el objetivo es reconocer las células, apuntarlas y colocarlas en posición para la irradiación lo más rápido posible. Se han logrado rendimientos de hasta 15.000 células por hora.
Contadores de partículas
Las partículas deben contarse con un alto grado de eficiencia de detección para garantizar que se entregue un número específico de iones a una sola celda. Generalmente, los detectores se pueden colocar antes o después del objetivo a irradiar. Si el detector se coloca después del objetivo, el rayo debe tener suficiente energía para atravesar el objetivo y alcanzar el detector. Si el detector se coloca antes del objetivo, el detector debe tener un efecto mínimo en el haz. Cuando se detecta el número deseado de partículas, el rayo se desvía o se apaga.
Otras Consideraciones
Las células vivas deben mantenerse en condiciones que no estresen a la célula y provoquen una respuesta biológica no deseada. Normalmente, las células deben estar unidas a un sustrato para que su posición pueda ser determinada por el sistema de formación de imágenes. Los avances recientes en el control de la posición del rayo y las imágenes de alta velocidad han hecho posible el flujo a través de los sistemas ( Flow y Shoot ).
Microhaz de rayos X
Algunas instalaciones han desarrollado o están desarrollando microhaces de rayos X suaves. En estos sistemas, las placas de zona se utilizan para enfocar los rayos X característicos generados a partir de un objetivo alcanzado por un haz de partículas cargadas. Cuando se utilizan rayos X de sincrotrón como fuente, se puede obtener un microhaz de rayos X cortando el rayo con un sistema de hendidura preciso debido a la alta direccionalidad de la radiación de sincrotrón .
Criterio de valoración biológico
Se han estudiado muchos criterios de valoración biológicos, incluida la transformación oncogénica , la apoptosis , las mutaciones y las aberraciones cromosómicas .
Sistemas de microhaz en todo el mundo
| Instalaciones de microhaz en todo el mundo [2] | Tipo de radiación / LET | Tamaño del punto del haz en la celda | ¿Ejecutando Biología? | |
|---|---|---|---|---|
| Instalación aceleradora de investigación radiológica (RARAF) , [3] [4] [5] Universidad de Columbia | cualquier catión, rayos X de bajo a muy alto | 0,6 micras | sí | |
| JAERI , [6] [7] [8] Takasaki, Japón | elevado | sí | ||
| Instalación especial de investigación de utilización de microhaces (SMURF) , Texas A&M | bajo | No | ||
| Nanoscopio superconductor para experimentos de física nuclear aplicada (Kern-) (SERPIENTE) , [9] Universidad de Munich | De p a HI 2-10000 keV / μm | 0,5 micras | sí | |
| INFN-LABEC , [10] Sesto Fiorentino, Florencia, Italia | p, He, C otros iones | 10 μm para 3 MeV p | No | |
| INFN-LNL [11] Legnaro, Italia | p, 3 He +, ++ , 4 He +, ++ 7-150 keV / μm | 10 micras | sí | |
| CENBG , Burdeos, Francia | p, α Hasta 3,5 MeV | 10 micras | ||
| GSI , [12] Darmstadt, Alemania | De α a iones U Hasta 11,4 MeV / n | 0,5 micras | sí | |
| FIP, [13] Cracovia, Polonia | p - Hasta 2,5 MeV de rayos X - 4,5 keV | 12 μm 5 μm | sí | |
| LIPSION, [14] Leipzig, Alemania | p, 4 He +, ++ Hasta 3 MeV | 0,5 micras | sí | |
| Lund NMP, [15] Lund, Suecia | p Hasta 3 MeV | 5 micras | ||
| CEA-LPS , [16] Saclay, Francia | p 4 He +, ++ Hasta 3,75 MeV | 10 micras | sí | |
| Queen's University, Belfast, Irlanda del Norte, Reino Unido | Rayos X 0.3-4.5 keV | <1 μm | sí | |
| Universidad de Surrey , Guilford, Reino Unido | p, α, HI | 0,01 μm (en vacío) | sí | |
| PTB, [17] Braunschweig, Alemania | p, α 3-200 keV / μm | <1 μm | sí | |
| Sistema de irradiación de partículas individuales a la célula (SPICE), [18] [19] [20] [21] Instituto Nacional de Ciencias Radiológicas (NIRS), QST, Japón | p 3,4 MeV | 2 micras | sí [22] [23] [24] | |
| W-MAST, Tsuruga, Japón | p, él | 10 micras | No | |
| Universidad McMaster , Ontario, Canadá | No | |||
| Universidad de Nagasaki, Nagasaki, Japón | Rayos X 0.3-4.5 keV | <1 μm | sí | |
| Photon Factory, [25] [26] KEK, Japón | radiografías 4-20 keV | 5 micras | sí | |
| CAS-LIBB, Instituto de Física del Plasma, [27] [28] CAS, Hefei, China | p 2-3 MeV | 5 micras | sí | |
| Centro Atómico Constituyentes , CNEA, Buenos Aires, Argentina | a H desde U 15 MeV | 5 micras | sí | |
| Universidad FUDAN, [29] Shanghai, China | p, He 3 MeV | 2 micras | sí | |
| Instituto de Física Moderna [30] CAS, Lanzhou, China | ||||
| Laboratorio gris, Londres | bajo, alto | sí | ||
| Laboratorio gris, Londres | suave X | sí | ||
| PNL , Richland, Washington | bajo | sí | ||
| Padua, Italia | suave X | sí | ||
| MIT Boston | bajo, alto | sí | ||
| L'Aquila, Italia | elevado | No | ||
| LBL, Berkley | muy alto | No | ||
| Universidad de Maryland | bajo | sí | ||
| Tsukuba, Japón | suave X | sí | ||
| Nagatani, Japón | bajo, alto | sí | ||
| Seúl, Corea del Sur | bajo | sí | ||
| Helsinki, Finlandia | elevado | No | ||
| Chapel Hill , Carolina del Norte | bajo | No | ||
| Gradignan, Francia | elevado | sí |
Talleres de microhaz
Se han realizado nueve talleres internacionales, que se llevan a cabo aproximadamente una vez cada dos años, sobre sondas de microhaz de respuesta a la radiación celular. Estos talleres sirven como una oportunidad para que el personal de microhaz se reúna y comparta ideas. Las actas de los talleres sirven como una excelente referencia sobre el estado de la ciencia relacionada con los microhaces.
| Talleres internacionales sobre sondas de microhaz de respuesta a la radiación celular | Año | Número de microhaces |
|---|---|---|
| Laboratorio gris, Londres [1] | 1993 | 3 |
| Laboratorios del noroeste del Pacífico, Washington | 1995 | 3 |
| Universidad de Columbia, Nueva York | 1997 | 4 |
| Dublín, Irlanda [31] | 1999 | 7 |
| Stresa, Italia [32] [33] | 2001 | 12 |
| Oxford, Inglaterra [34] | 2003 | 17 |
| Universidad de Columbia, Nueva York [35] | 2006 | 28 |
| NIRS, Chiba, Japón [36] | 2008 | 31 |
| GSI , Darmstadt, Alemania | 2010 | |
| Universidad de Columbia , Nueva York | 2012 |
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